Eine effiziente Entwicklungsmethode für Antikrebswirkstoffe ist die sogenannte Mehrkomponentenreaktion, bei der verschiedene Reaktionspartner in einem Reaktionsgefäß, ähnlich wie beim Kochen eines Eintopfs, zusammengegeben werden. Durch die unterschiedlichen Kombinationsmöglichkeiten können in einem Durchlauf Verbindungen synthetisiert werden, die sich in ihren Eigenschaften voneinander unterscheiden.
Chlorambucil (CLB) wird in seiner ursprünglichen Form als Krebsmedikament verwendet, hat aufgrund seiner unspezifischen Wirkung allerdings starke Nebenwirkungen und wurde in der Krebstherapie deshalb durch andere Medikamente ersetzt. Die Wissenschaftler haben sich der Mehrkomponentenreaktion bedient, um CLB neue Eigenschaften zu verleihen. Ziel war es, die Effektivität des Wirkstoffs zu verbessern und Nebenwirkungen zu verringern.
Um dieses Vorhaben umzusetzen, wurden spezifische Makromoleküle in die Mehrkomponentenreaktion einbezogen. Diese Makromoleküle können in Verbindung mit einem Wirkstoff und verschiedenen eingebrachten funktionalen Gruppen, die beispielsweise die elektrische Ladung verändern, als Nanotransporter fungieren. Mit diesen Transportern sollen die Wirkstoffe direkt an den Wirkort im Organismus gebracht werden. Als Grundgerüst für solche Makromoleküle eignen sich Dendrimere - verzweigte Moleküle, die an Verästelungen eines Baums erinnern (vom griechischen Dendron - der Baum).
Diese Kombination aus Reaktionskomponenten lieferte den Wissenschaftlern eine Palette unterschiedlich modifizierter CLB-Wirkstoff-Verbindungen, die anschließend systematisch gegen Prostatakrebs- und Darmkrebs-Zelllinien getestet wurden. Eine der untersuchten Verbindungen erwies sich dabei als besonders effektiv gegen die Prostatakrebs-Zelllinie. Erste Tests zeigten auch, dass diese Verbindung keinen Effekt auf gesunde Maus-Bindegewebszellen hat, wo eine Zellschädigung durch den Wirkstoff unerwünscht ist.
Die Studie soll in erster Linie demonstrieren, dass die Weiterentwicklung der Mehrkomponentenreaktion eine systematische Optimierung bekannter Wirkstoffe erzielen kann. Gleichzeitig werden zusätzliche Isolations- und Aufarbeitungsschritte eingespart.
Originalpublikation:
Nalin Seixas, Bruno Ravanello, Ibrahim Morgan, Goran Kaluđerović & Ludger Wessjohann, Chlorambucil Conjugated Ugi Dendrimers with PAMAM-NH2 Core and Evaluation of Their Anticancer Activity, published Feb. 2019 in Pharmaceutics 11/59, doi.org/10.3390/pharmaceutics11020059
