Neue Krebswirkstoffe durch Multikomponentenreaktion.
Die Naturstoffe Betulinsäure, Fusidinsäure und Cholsäure werden wegen ihrer cytotoxischen Aktivität zurzeit intensiv erforscht. In einem Projekt mit der MLU und der Hochschule Merseburg haben die Naturstoffchemiker des IPB diese Wirkstoffe erstmals mit der Nitroxidverbindung TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxyl) konjugiert. Dafür entwickelten sie mittels Ugi-Multikomponentenreaktion (U-4CR) eine Substanzbibliothek der drei Naturstoffe, aus der man vielversprechende Derivate mit erhöhter cytotoxischer Aktivität zu fischen gedachte. In der Tat fanden sich unter den so erzeugten Nitroxid-markierten Betulin- und Fusidinsäurederivaten, einige Verbindungen mit starken zytotoxischen Effekten auf Prostata- und Dickdarmkrebszelllinien. Untersuchungen zur Wirkungsweise der Konjugate zeigten eine signifikante Erhöhung des Caspase-Spiegels in den entarteten Zellen. Das spricht für die Induktion des programmierten Zelltodes durch Aktivierung der Caspase-Kaskade. TEMPO ist als organisches Radikal mit einem ungepaarten Elektron zudem als Spinsonde einsetzbar. Die erzeugten Wirkstoffkonjugate können demnach mit Elektronenspinresonanz-Spektroskopie (ESR) detektiert und analysiert werden.
Nitroxid-modifizierte Naturstoffe haben sich bisher im Rahmen der Krebstherapie als nützliche Nebeneffektoren erwiesen. Als starke Antioxidantien sind sie in der Lage, Superoxidanionen zu entfernen und kohlenstoffzentrierte Radikale abzufangen. Reaktive Sauerstoffspezies schädigen Zellstrukturen und spielen bei Entstehung und Proliferation von Tumoren eine Rolle. Mit antioxidativen Therapien versucht man zunehmend, die Teilung von Krebszellen selektiv zu hemmen.
Originalpublikation:
Haider N. Sultani, Ibrahim Morgan, Hidayat Hussain, Andreas H. Roos, Haleh H. Haeri, Goran Kaluđerović, Dariush Hinderberger & Bernhard Westermann. Access to New Cytotoxic Triterpene and Steroidal Acid-TEMPO Conjugates by Ugi Multicomponent-Reactions. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(13), 7125; https://doi.org/10.3390/ijms22137125
