Neue Impfstoff-Adjuvantien mit Multikomponentenreaktionen.
Im Rahmen der Entwicklung neuer Impfstoffe nimmt die Erzeugung von effizienten Adjuvantien einen hohen Stellenwert ein. Die Impfverstärker ermöglichen eine starke und zielgerichtete Immunantwort, die gegen neu auftretende Viren und multiresistente Bakterien schützt. IPB-Chemiker/innen und kubanischen Wissenschaftlern ist es nun gelungen, eine Bibliothek mit neuen Adjuvantien und potentiellen Vorläufermolekülen herzustellen. Dafür nutzten sie das bereits als Impfverstärker eingesetzte Phytoceramid α-Galactosylceramid (α-GalCer) und diversifizierten es mittels Multikomponentenreaktion mit verschiedenen funktionalen Seitenketten. Die Bandbreite der mit α-GalCer-verknüpften Moleküle umfasst sowohl hydrophobe als auch hydrophile Einheiten, aber auch reaktive Gruppen wie Amine und Aldehyde, die für weitergehende Modifizierungen verwendet werden können. Das Besondere an den neuen Adjuvantien: Die Verknüpfung der Seitenketten mit dem α-GalCer-Hauptmolekül erfolgte hier erstmals an der Amidbindung – einer Position, die bisher noch nicht für Derivatisierungen genutzt wurde. Im Ergebnis erhielten sie mehr als 20 α-GalCer-Derivate, deren impfverstärkende Wirkung sie gemeinsam mit Partnern des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung einer ausgiebigen Prüfung unterzogen.
Alle Verbindungen wurden in zellbasierten Untersuchungen und auch in Mäusen auf die Auslösung sowohl der zellulären unspezifischen Immunantwort durch natürliche Killerzellen als auch der humoralen Immunantwort mit der Produktion von spezifischen Antikörpern durch aktivierte B-Lymphozyten getestet. Beide Wege basieren auf der Aktivierung von verschiedenen T-Helferzellen, an deren Rezeptoren die potentiellen Adjuvantien zu binden haben, um eine effektive Immunantwort hervorzurufen. Unter den hergestellten α-GalCer-Verbindungen fanden sich Derivate, die entweder die zelluläre oder die humorale oder beide Wege verstärkten. Besonders jene Adjuvantien, die beide Immunantworten stimulieren, sind zurzeit gefragt, da mit ihnen ein breiteres Impfstoffspektrum abgedeckt werden kann. Darüber hinaus haben die Wissenschaftler alle Verbindungen auf ihre Wirksamkeit bei intramuskulärer oder nasaler Applikation getestet. Auch hier fanden sich aussichtsreiche Kandidaten, die vor allem bei der Applizierung über die Nasenschleimhäute gute und zum Teil sogar bessere Wirkungen zeigten als das Grund-Adjuvans α-GalCer.
Unterstützt wurden diese Untersuchungen durch Modelling-Studien. Durch diese virtuellen Analysen konnten erste Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Struktur des jeweiligen Derivats und seiner Wirkung gewonnen und damit der Grundstein für einen wissensbasierten Zugang zu noch besseren Produkten gelegt werden. Mit ihrer Studie in Angewandter Chemie haben die Hallenser Wissenschaftler einen neuen Diversifizierungs-Hotspot von α-GalCer aufgezeigt, der sich hervorragend für die Konjugation mit anderen Seitenketten eignet und demnach großes Potential hat, das Spektrum der zukünftigen Impfstoffverstärker enorm zu erweitern. Vor allem die Entwicklung der mukosalen Adjuvantien ist von großem Interesse für die Impfstoffproduktion der Zukunft.
