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Motivation

Um die Funktionen von Genen zu erforschen, gewinnt die chemische Genomik zur Zeit stark an Bedeutung. Hierbei wird systematisch der Einfluß von molekularen Sonden (in erster Linie niedrigmolekulare Wirkstoffen, insbesondere Naturstoffen) auf Proteine und Genexpression untersucht – falls möglich in holistischer Weise. Der Erfolg dieses Ansatzes ist allerdings eng verbunden mit dem erfolgreichen Auffüllen des targetreichen biologischen Raumes mit niedermolekularen Produkten aus dem chemischen Raum. Diese sollten eine hohe Diversität und Komplexizität bei gleichzeitig hoher biologischer Relevanz besitzen. Klassische kombinatorische Ansätze waren in der Vergangenheit in erster Linie an Fragestellungen der klassischen medizinischen Chemie orientiert.

Als Zugang zu struktureller Varabilität unter Berücksichtigung verfügbarer und priviligierter Strukturen werden folgende Ansätze verfolgt:

  • Synthese von Naturstoffen als Leitstruktur, Synthese von Derivaten und Hybride durch „Targetorientierte Synthese“ (TOS);
  • Bibliotheken naturstoffähnlicher Produkte durch „Diversitätsorientierte Synthese“ (DOS);
  • Cheminformatische Analyse der natürlichen Diversität (s. a. Computerchemie).

Während die Targetorientierte Synthese durch die Strukturen neu isolierter Sekundärmetabolite aus Pflanzen und Höheren Pilzen inspiriert wird (bioinspired TOS), sollen im Rahmen der diversitätsorientierten Synthese potentielle Leitstrukturen durch folgende Ansätze realisiert werden

  • Makrozyklen – sie besitzen in der Mehrzahl ideale Bindungseigenschaften, eingeschränkte Flexibilität gegenüber acyclischen Verbindungen und eine erhöhte metabolische Stabilität;
  • Peptoide, hier speziell Selenopeptide- bzw. peptoide;
  • Kohlenhydratmmimetika (Hybride)

Die Anstrengungen der zielorientierten Naturstoffsynthese und der diversitätsorientierten Synthese werden durch Methodenentwicklung unterstützt, die für das effiziente Erreichen der Syntheseziele unabdingbar ist. Dies sind u. a. multiple Multikomponentenreaktionen, Organokatalyse und Selenol-Schutzgruppen.

Projekte

Totelsynthese von Naturstoffen und Wirkstoffen

In der Gruppe Synthese- und Methodenentwicklung wurden mehrere Naturstoffsynthesen mit Erfolg realisert. So konnte Galantamin (1), eingesetzt gegen M. Alzheimer, in lediglich acht Stufen aus kommerziell erhältlichen Materialien synthetisiert werden. Gleichzeitig konnten durch die sehr flexible Route eine Vielzahl von Derivaten zugänglich gemacht werden (bis-Galantamin, Tacrin-Galantamin Addukte).

Epothilone sind z. Z. sehr vielversprechende Antitumorwirkstoffe, die weltweit an Universitäten und forschenden Arzneimittelfirmen bearbeitet werden. Wir konnten in unseren Anstrengungen zur Synthese von Epothilon alle vier Stereoisomeren der D-Serie zugänglich machen. Daneben gelang uns auch die Synthese von Derivaten ( z. B. Thioepothilon 2), die eine ähnlich Wirkung wie die Naturstoffe aufzeigen. Die biologischen Untersuchungen wurden im Haus in Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen durchgeführt. Eine im Bereich der tumoraktiven Substanzen durch die Beschäftigung mit dem noch wesentlich potenteren Naturstoff Tubulysin 3 geben (Kooperation mit R&D Biopharmaceuticals).

In weiteren Projekten beschäftigen wir uns mit der Synthese von Benzopyranen, Flavonoiden, Isoflavonoiden, Coumarinen und weiteren Sekundärmetaboliten (z. B. Prenylnaringenin 4, Trisporinsäure 5 und Kuhistanol 6).

Aktuelle Mitarbeiter: Tobias Dräger, Viktor Dick, Marco Dessoy, Gergely Gulyas

Diversitätsorientierte Synthese zu Makrozyklen

I) Strukturelle Diversität mittels multipler Multikomponenten-Makrozyklisierungen durch bifunktionalisierte Synthesebausteine(MiB).

In Fortsetzung unserer konzeptionellen Arbeiten zu den MiB’s (multiple Multikomponenten-Makrozyklisierungen durch bifunktionalisierte Synthesebausteine), die einen sehr effizienten und kurzen Weg zu hochdiversen Makrozyklen beschreiben, wurden weitere grundlegende Arbeiten durchgeführt (s. Abbildung) und in zwei Übersichtsartikeln veröffentlicht. Bei der Synthese gilt das Hauptaugenmerk der Zugänglichkeit von peptidischen und peptoidischen Makrozyklen in grosser Variabilität (Ringgrösse, Struktur und Funktionalisierung). Wir konnten z. B. bis zu 50-gliedrige Steroid-Peptoid-Hybridmakrozyklen in einer 12-Komponenten-Eintopfreaktion herstellen.

Diversitätsvermittelnde Zyklisierungen durch Verwendung bifunktionalisierter Bausteine (Rn-Rm) **
Diversitätsvermittelnde Zyklisierungen durch Verwendung bifunktionalisierter Bausteine (Rn-Rm) **
* C®N Terminus der Box I parallel zum C®N Terminus der Box II (bidirektional Peptoide), die Peptoide sind nicht identisch, da die Verknüpfung zum Steroidanker zu regioisomeren Produkte führt.                                      ** Die endo/exo Peptoide sind durch MiBs erhältlich
* C®N Terminus der Box I parallel zum C®N Terminus der Box II (bidirektional Peptoide), die Peptoide sind nicht identisch, da die Verknüpfung zum Steroidanker zu regioisomeren Produkte führt.
** Die endo/exo Peptoide sind durch MiBs erhältlich

Neben der strukturellen Diversität der Makrozyklen, die durch die MiBs aufgebaut werden, kann auch eine grosse Funktionalitätsvielfalt in die zyklischen Systeme integriert werden. Die makrozyklischen Peptoide 7 - 12 sind Beispiele dieser Reaktionsführung. Sie sind z. T. natürlichen Cyclopeptidalkaloiden nachempfunden, die Synthese ist durch die Ugi-Multikomponentenreaktion allerdings denkbar einfach und effizient, da sie als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann. Weiterhin intensiv bearbeitet wird auch der Einbau funktioneller Einheiten wie NIR-Farbstoffe oder photoschaltbaren Einheiten. Sie gestatten eine genaue Aufklärung organismischer Funktionen. Als sehr komplex in diesen Arbeitsabläufen gestaltet sich die Analytik, die erhaltenen NMR-Spektren bedürfen eines sehr grossen Wissens- und Erfahrungsschatzes, um sie korrekt auswerten zu können. Abhilfe schaffen hier Röntgenanalysen, von denen in der Zwischenzeit erste angefertigt werden konnten.

Aktuelle Mitarbeiter: Daniel Garcia-Rivera, Oliver Kreye, Fredy Leon Reyes

II Makrozyklisierungen durch bioorthogonale Reaktionen - Huisgen (Click-Reaktion), Metathese oder chemoenzymtische Induktion -.
II Makrozyklisierungen durch bioorthogonale Reaktionen - Huisgen (Click-Reaktion), Metathese oder chemoenzymtische Induktion -.
IV - Regioselektive Derivatisierung von Makrozyklen.
IV - Regioselektive Derivatisierung von Makrozyklen.

Die Makrozyklisierung ist ein sehr schwierig zu realisierendes Syntheseziel. Häufig sind dafür recht harsche Reaktionsbedingungen bzw. aufwendige Aktivierungsstrategien (z. B. Yamaguchi-Protokoll) notwendig. Im Gegensatz dazu haben wir zyklische Glykolipidmimetika 13 und 14 in einer sehr kurzen und effizienten Synthesestrategie zugänglich gemacht. Ausgehend von Azid/Alken-modifizierten Kohlenhydratbausteinen wurde zunächst die Huisgen-Zykloaddition durchgeführt, nachfolgend wurde dann die  Olefin-Metathese zum Makrozyklus durchgeführt. Die Olefin-Metathese wurde 2005 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet, sie findet in unserem Institut bereits seit längerer Zeit Anwendung. Um peptoidische Substrate zu zyklisieren, arbeiten wir an einer chemoenzymtischen Induktionsstrategie. Hier werden aktive Spezies bereitgestellt, die dann spontan eine Zyklisierung eingehen.

Aktuelle Mitarbeiter: Tran Thi Phuong Thao, Ottilie Vercillo Eichler

Makrozyklische, kohlenhydrathaltige Antibiotika 15 und 16 können hochregioselektiv derivatisiert werden. Wir nutzen zu diesem Zweck einen Nachbargruppeneffekt aus, der diese hohe Selektivität erlaubt. Erstmalig kann so eine gezielte Derivatisierung der Antibiotika erreicht werden. Die biologischen Tests erlauben die Erstellung eines modifizierten Wirkprofils.

Organochalcogenide

I) Peptoid-Bibliotheken – Selenopeptide und –peptoide.

Im Rahmen eines DFG-Schwerpunktprogrammes werden von uns Strategien aufgezeigt, Peptid-analoge Substanzbibliotheken aufzubauen, die Selenocystein oder verwandte Verbindungen enthalten. Das Ziel dieses Projektes ist es, das grundlegende Verständnis für die biologische Funktion des Selens, insbesondere die Bildung von Se-S-Brücken (im Gegensatz zu S-S-Brücken) zu verbessern und ihre Eigenschaften unter physiologisch Bedingungen zu erforschen. Präparative Ansätze zu diesen Molekülen sind nur in sehr begrenzter Anzahl in der Literatur veröffentlicht worden, zudem sind sie wenig praktikabel. Abhilfe schafft hier die von uns weiterentwickelte Ugi-Mehrkomponentenreaktion mit selenhaltigen Ausgangsprodukten. Wir konnten zeigen, dass in einer Eintopfreaktion die naturstoff-ähnlichen Selenopeptoide in hoher Ausbeute und Variabilität zugänglich gemacht werden können, durch geeignete Wahl von Schutzgruppen können auch selenhaltige Peptide bereitgestellt werden.

In weiterführenden Untersuchungen beschäftigen wir uns mit der Synthese anderer Peptoid-Bibliotheken (z. B. RGD-Analoga).

II) Design selenhaltiger, ex-chiral pool Liganden

In enger Kooperation mit der Arbeitsgruppe Prof. Braga (UFSM) führen wir ein rationelles Ligandendesign durch. Durch den Einbau von Chalcogenen (insb. Selen) können so Liganden für organometallvermittelte Reaktionen bereitgestellt werden, die hohe Stereoselektivitäten aufzeigen. Durch die Verwendung von ex-chiral pool Startmaterialien können die Liganden enantiomerenrein in kurzen Reaktionssequenzen zur Verfügung gestellt werden.

Aktuelle Mitarbeiter: Alex Schneider, Muhammad Abbas

Diese Seite wurde zuletzt am 11.02.2013 geändert.

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